Завышенная оценка соотношений рисков по отношениям шансов в испытаниях и когортных исследованиях: альтернативы логистической регрессии

Денис Парфенов    | 2021.08.09

Логистический регрессионный анализ, который оценивает отношения шансов, часто используется для поправки на коварианты в когортных исследованиях и рандомизированных контролируемых испытаниях (РКИ), изучающих дихотомический исход. В исследованиях случай – контроль отношение шансов является подходящей оценкой эффекта, а отношение шансов иногда можно интерпретировать как отношение рисков или соотношение ставок в зависимости от метода выборки.1–4 Однако в когортных исследованиях и РКИ отношения шансов равны часто интерпретируются как коэффициенты риска. Это проблематично, потому что отношение шансов всегда переоценивает отношение рисков, и эта переоценка становится больше с увеличением вероятности результата.5 Существуют альтернативы логистической регрессии для получения скорректированных соотношений рисков, например:метод приближенной корректировки, предложенный Zhang и Yu5, и регрессионные модели, которые непосредственно оценивают отношения рисков (также называемые «регрессией относительного риска»). 6–9 Некоторые из этих методов сравнивались в исследованиях с использованием моделирования.7, 9 Метод Zhang и Yu. подвергался резкой критике, 7, 10 но регрессионные модели, которые непосредственно оценивают отношения рисков, редко применяются на практике.

В этой статье мы проиллюстрируем разницу между отношениями риска и отношениями шансов на клинических примерах и опишем масштабы проблемы в литературе. Мы также рассматриваем методы получения скорректированных соотношений рисков и оцениваем эти методы с помощью моделирования. В заключение мы расскажем о практических деталях этих методов и рекомендациях по их применению.

Неправильное использование отношения шансов в когортных исследованиях и РКИ

Отношение шансов рассчитывается как отношение шансов исхода у пациентов с лечением или воздействием и шансов исхода у пациентов без лечения или воздействия. Отношение рисков, также называемое относительным риском, рассчитывается как отношение риска исхода в этих двух группах. В этой статье мы проиллюстрируем на двух эмпирических примерах, что использование отношения шансов в когортных исследованиях и РКИ может привести к неверной интерпретации результатов.

Клинический пример 1: когортное исследование

В когортном исследовании оценивалась взаимосвязь между изменениями в семейном положении матерей и употреблением каннабиса их детьми11. Об употреблении каннабиса сообщили 48,6% участников в возрасте 21 года. В таблице 1 представлены приблизительные и скорректированные отношения шансов, указанные в документе. для одного-двух изменений в семейном положении матери и риска употребления каннабиса, и для трех или более изменений в семейном положении матери и риска употребления каннабиса. Мы рассчитали соответствующие грубые и скорректированные коэффициенты риска (таблица 1) на основе данных, представленных в статье. Отношения шансов и отношения рисков были совершенно разными: наблюдалось умеренное увеличение риска на 50% (скорректированное отношение рисков 1,5), тогда как «риск» казался более чем удвоенным, когда отношение шансов интерпретировалось как отношение рисков (скорректированное отношение шансов составляет 2,3).

Результаты наблюдательного когортного исследования, в котором оценивалось влияние изменений в семейном положении матери на употребление каннабиса детьми11

Клинический пример 2: РКИ

В рандомизированном контролируемом исследовании 101 пациент со сдавлением спинного мозга, вызванным метастатическим раком, был случайным образом распределен в группы, получавшие хирургическое вмешательство с последующей лучевой терапией или только лучевую терапию.12 Первичным результатом была способность ходить, что имело место у 70,3% пациентов. Авторы стратифицировали свои результаты по способности ходить на исходном уровне и в своей аннотации представили отношение шансов Мантела – Хензеля 6,2 (95% доверительный интервал 2,0–19,8). Основываясь на цифрах, представленных в статье, мы рассчитали отношение рисков Мантеля – Хензеля, а также приблизительное отношение шансов и отношение рисков. Эти результаты представлены в таблице 2. Разница между отношением шансов и отношением риска очень велика, особенно для стратифицированного отношения шансов и отношения риска (6,26 против 1,48). Читатели могут легко принять представленное соотношение шансов за соотношение рисков.что привело бы к сильной неверной интерпретации результатов.

Результаты рандомизированного контролируемого исследования влияния хирургического вмешательства на способность ходить у 101 пациента с компрессией спинного мозга, вызванной метастатическим раком12

Частота этой проблемы в литературе

Чтобы проверить, насколько часто встречаются эти проблемы, мы провели обзор опубликованных когортных исследований ( n = 75) и РКИ ( n = 288) .13 Около одной трети когортных исследований использовали логистическую регрессию для корректировки исходных переменных, а 40% - они представили отношения шансов, которые отклонялись более чем на 20% от приблизительного базового соотношения рисков. Только около 5% РКИ использовали логистическую регрессию для корректировки исходных переменных; однако примерно две трети из них представили отношения шансов, которые отклонялись более чем на 20% от отношения рисков. Отношения шансов чаще отклоняются в РКИ, предположительно из-за того, что частота результатов чаще бывает больше в РКИ.

Альтернативы логистической регрессии для оценки скорректированных соотношений рисков

В литературе мы нашли восемь методов оценки скорректированных соотношений рисков (Таблица 3 5, 7 - 9, 14 - 19). Метод соотношения рисков Мантеля – Хензеля прост и дает взвешенное отношение рисков по слоям ковеременных14, 15 Этот метод применим только в том случае, если корректируется небольшое количество категориальных ковеременных (т. Е. Сначала необходимо категоризировать непрерывные ковеременные). Лог-биномиальная регрессия и регрессия Пуассона являются обобщенными линейными моделями, которые непосредственно оценивают отношения рисков.7, 8 Стандартные ошибки по умолчанию, полученные с помощью регрессии Пуассона, обычно слишком велики; следовательно, для получения правильного доверительного интервала вокруг отношения рисков может потребоваться расчет устойчивых стандартных ошибок для регрессии Пуассона.9 Другие четыре метода используют отношения шансов или логистическую регрессию для оценки отношений рисков.Метод Чжана и Ю - это простая формула, которая вычисляет отношение рисков на основе отношения шансов и вероятности исхода в группе, не подвергавшейся воздействию.5 Метод удвоения случаев касается изменения набора данных таким образом, чтобы логистическая регрессия дает отношение рисков вместо отношения шансов.17 Опять же, для получения правильного доверительного интервала вокруг отношения рисков может потребоваться расчет устойчивых стандартных ошибок.18 Наконец, метод, предложенный Остином, использует прогнозируемые вероятности, полученные из модели логистической регрессии. для оценки соотношений рисков19. В недавней обзорной статье о методах оценки соотношений рисков и различий рисков в когортных исследованиях проиллюстрировано несколько из этих восьми методов с использованием эмпирических данных.205 Метод удвоения случаев касается изменения набора данных таким образом, что логистическая регрессия дает отношение рисков вместо отношения шансов.17 Опять же, для получения правильного доверительного интервала вокруг риска может потребоваться расчет устойчивых стандартных ошибок. соотношение.18 Наконец, метод, предложенный Остином, использует прогнозируемые вероятности, полученные из модели логистической регрессии для оценки соотношений рисков.19 Недавняя обзорная статья о методах оценки соотношений рисков и различий рисков в когортных исследованиях проиллюстрировала некоторые из этих восьми методов с использованием эмпирических данных. данные.205 Метод удвоения случаев касается изменения набора данных таким образом, что логистическая регрессия дает отношение рисков вместо отношения шансов.17 Опять же, для получения правильного доверительного интервала вокруг риска может потребоваться расчет устойчивых стандартных ошибок. соотношение.18 Наконец, метод, предложенный Остином, использует прогнозируемые вероятности, полученные из модели логистической регрессии для оценки соотношений рисков.19 Недавняя обзорная статья о методах оценки соотношений рисков и различий рисков в когортных исследованиях проиллюстрировала некоторые из этих восьми методов с использованием эмпирических данных. данные.20Метод, предложенный Остином, использует прогнозируемые вероятности, полученные из модели логистической регрессии для оценки соотношений рисков19. В недавней обзорной статье о методах оценки соотношений рисков и различий рисков в когортных исследованиях проиллюстрировано несколько из этих восьми методов с использованием эмпирических данных.20Метод, предложенный Остином, использует прогнозируемые вероятности, полученные из модели логистической регрессии для оценки соотношений рисков19. В недавней обзорной статье о методах оценки соотношений рисков и различий рисков в когортных исследованиях проиллюстрировано несколько из этих восьми методов с использованием эмпирических данных.20

Восемь методов оценки скорректированных соотношений рисков, описанных в литературе.

Имитационное исследование

Мы провели имитационное исследование, чтобы оценить, какой из этих восьми методов работает лучше всего с точки зрения оценки правильного отношения рисков и доверительного интервала. Мы также сравнили оценочные отношения рисков с отношением шансов, полученным с помощью логистической регрессии. Подробности методов и результатов моделирования описаны в Приложении 1, доступном по адресу www.cmaj.ca/lookup/suppl/doi:10.1503/cmaj.101715/-/DC1. В этом разделе мы суммируем основные результаты моделирования в простой ситуации (дихотомический детерминант и результат, а также один непрерывный конфаундер) (рисунки 1 и 2 в Приложении 1). Результаты для более сложных ситуаций (множественные дихотомические или непрерывные искажающие факторы) были по существу такими же.

Как и ожидалось, отношение шансов, полученное с помощью логистической регрессии, существенно завышало отношение рисков. Эта переоценка увеличивалась с увеличением частоты исхода, увеличением эффекта воздействия и увеличением количества искажений. Метод Чжана и Ю также переоценил отношение рисков, хотя переоценка была менее выраженной, чем при логистической регрессии. Это завышение также увеличивалось с увеличением заболеваемости, увеличением эффекта воздействия и увеличением количества искажений. Метод, предложенный Остином, недооценивал отношение рисков в случае большого эффекта воздействия и большой вероятности исхода. Метод отношения рисков Mantel – Haenszel показал себя хорошо во всех ситуациях, за исключением ситуации с умеренным смешением, где он немного завышал истинное отношение рисков.Это произошло из-за остаточного смешения, потому что мы смоделировали непрерывный конфаундер и категоризировали вмешивающийся фактор по квинтилям для расчета отношения рисков Мантеля – Хензеля.

Лог-биномиальная регрессия, регрессия Пуассона с устойчивыми стандартными ошибками и метод удвоения случаев с устойчивыми стандартными ошибками - все они дали правильные отношения рисков и доверительные интервалы во всех ситуациях нашего моделирования. Однако все эти методы имеют потенциальные недостатки с определенными наборами данных, которые могут вынудить исследователя отказаться от некоторых методов и предпочесть другой метод в соответствии с имеющимися данными. Недостатком лог-биномиальной регрессии является то, что модель не сходится в определенных ситуациях (т. Е. Модель не может найти решение и, следовательно, не может быть рассчитан коэффициент риска). Эти проблемы сходимости в основном возникают, если в модель включены несколько непрерывных ковариат и если вероятность результата высока.Регрессия Пуассона с устойчивыми стандартными ошибками не имеет этой проблемы, но имеет тот недостаток, что модель может давать индивидуальные предсказанные вероятности выше 1. Вероятности выше 1 не являются проблемой, если единственный интерес состоит в получении действительного отношения рисков. Если интерес также к индивидуальным прогнозируемым вероятностям заболевания, например, в прогностических или диагностических исследованиях, вероятности выше 1 могут быть проблематичными. Недостатком метода удвоения случаев с устойчивыми стандартными ошибками, который не имеет ни одной из этих проблем, является то, что он требует некоторой обработки данных перед выполнением анализа. Более того, расчет устойчивой стандартной ошибки в подходе с двойным числом случаев недоступен в стандартных пакетах статистического программного обеспечения и требует специальных знаний для программирования.

Рекомендации для клинических исследователей

Мы показали на клинических примерах и моделировании, что отношение шансов может существенно завышать отношение рисков. Фактически, оба верны, но когда отношение шансов интерпретируется как отношение рисков, может произойти серьезное неправильное толкование с потенциальными последствиями для решений о лечении и выработки политики, как показано на двух клинических примерах. Следовательно, следует избегать любого неправильного толкования отношения шансов путем расчета и представления скорректированных соотношений рисков как в когортных исследованиях, так и в РКИ. Кроме того, если корректировка исходных ковариат не производится, что часто имеет место в РКИ, соотношение рисков является предпочтительной мерой ассоциации в случае дихотомических исходов.21 Обратите внимание, что в исследованиях случай-контроль,отношение шансов является подходящей оценкой эффекта, а отношение шансов можно интерпретировать как отношение рисков или отношение ставок в зависимости от метода выборки.1-4 Конечно, если данные когортных исследований или РКИ собираются таким образом, чтобы анализ, зависящий от времени, Возможно, рекомендуется регрессия Кокса, дающая отношения рисков, поскольку она оценивает относительные опасности и не включает проблем, связанных с отношениями шансов.

Существует несколько действенных методов оценки скорректированных соотношений рисков. В ситуации только с одной или двумя категориальными ковеременными, например, чтобы учесть стратифицированную рандомизацию в РКИ (пример 2), мы рекомендуем использовать простой метод соотношения рисков Мантеля – Хензеля. Этот метод можно легко применить с помощью электронной таблицы Ротмана Episheet (можно загрузить с http://krothman.byethost2.com/). В ситуации с большим количеством ковеременных или непрерывных ковеременных мы рекомендуем использовать логарифмическую биномиальную регрессию. Если лог-биномиальная регрессия не сходится, можно применить регрессию Пуассона с устойчивыми стандартными ошибками. Оба метода легко реализовать в стандартных пакетах статистического программного обеспечения, включая SAS, Stata, R и SPSS22, 23 (см. Приложение 2, доступное по адресу www.cmaj.ca/lookup/suppl/doi:10.1503/cmaj.101715/-/DC1 , для кодов).Если метод Пуассона, в свою очередь, проблематичен, потому что индивидуальные вероятности должны быть оценены, и эти оценки становятся больше 1 для некоторых людей, может не быть другого решения, кроме метода удвоения случаев с надежной оценкой стандартной ошибки, но для этого нужны дополнительные программирование и статистическая экспертиза. Как и другие комментаторы 7, 10, мы не рекомендуем использовать метод Чжан и Ю, несмотря на его простоту применения и привлекательную концептуальную простоту.10 мы не рекомендуем использовать метод Чжан и Ю, несмотря на его простоту применения и привлекательную концептуальную простоту.10 мы не рекомендуем использовать метод Чжан и Ю, несмотря на его простоту применения и привлекательную концептуальную простоту.

Вывод

В этой статье мы показали проблемы использования отношения шансов в качестве аппроксимации отношений риска в когортных исследованиях и РКИ. Исследователи, рецензенты и редакторы журналов должны знать о возможном неверном истолковании отношения шансов, особенно когда вероятность результата велика. Проблема часто возникает, когда исследователи используют логистическую регрессию для корректировки потенциальных искажающих факторов. Следует избегать неправильной интерпретации отношений шансов путем расчета скорректированных соотношений рисков. Редакторы журналов и статистические обозреватели могут сыграть важную роль в поощрении исследователей к представлению соотношений рисков вместо отношений шансов в когортных исследованиях и РКИ.

Отношения шансов, часто используемые в когортных исследованиях и рандомизированных контролируемых исследованиях (РКИ), часто интерпретируются как отношения рисков, но всегда завышают отношение рисков.

Мы оценили альтернативы логистической регрессии, чтобы получить скорректированные отношения рисков, чтобы определить, какой метод лучше всего подходит для оценки правильного отношения рисков и доверительного интервала.

Метод отношения рисков Мантеля – Хензеля, лог-биномиальная регрессия, регрессия Пуассона с устойчивыми стандартными ошибками и метод удвоения случаев с устойчивыми стандартными ошибками дали правильные отношения рисков и доверительные интервалы.

Чтобы избежать неверной интерпретации отношения шансов, необходимо рассчитать скорректированные отношения риска и представить их в когортных исследованиях и РКИ.

Сноски

Конкурирующие интересы:Учреждение Мирьям Кнол получило грант от Top Institute Pharma. Учреждение Але Альгра получало гонорары докладчиков и финансирование для участия в заседаниях международного консультативного совета от Boehringer Ingelheim, а также гранты или гранты на цереброваскулярные исследования от Нидерландского кардиологического фонда, Trombosestichting Nederland, Нидерландской организации научных исследований и Нидерландской организации исследований и разработок в области здравоохранения. . Але Альгра получила финансирование от Европейской конференции по инсульту для ведения заседаний и выставления оценок тезисов, а также является главным исследователем Европейского / австралийского исследования по профилактике инсульта в исследовании обратимой ишемии, которое получило финансовую поддержку от Boehringer Ingelheim для апостериорного исследовательского анализа данные испытаний. Ни один из заявленных Саскией Ле Сесси,Ян Ванденбруке или Рольф Гроенволд.

Эта статья прошла рецензирование.

Это первая серия из серии, в которой рассматриваются спорные аспекты методов исследования и отчетности.

Соавторы:Все авторы задумали и разработали анализ. Мирьям Кнол, Саския Ле Сесси и Рольф Гроенволд проанализировали и интерпретировали данные. Мирьям Кнол и Рольф Гроенволд подготовили статью, которую отредактировали Саския Ле Сесси, Але Альгра и Ян Ванденбруке. Все авторы одобрили окончательную версию статьи.

Денис Парфенов Автор статей

Постоянный автор и редактор новостных статей, посвященных гемблингу и спорту, фанат казино и карточных игр, независимый обозреватель спортивых мероприятий.