Рак легких у некурящих - в чем различия?

Денис Парфенов    | 2021.08.09

Введение:Характеристики никогда не курящих больных раком легких до сих пор полностью не выяснены. Целью этого исследования было сравнение никогда не куривших и когда-либо курильщиков с немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) в отношении характеристик пациента и опухоли.

Методы.В это ретроспективное когортное исследование были включены все последовательные новые пациенты с НМРЛ с известным статусом курения, диагностированным в период с 2011 по 2015 год. Клинические, гистологические и молекулярные характеристики были сравнены между курильщиками и никогда не курившими.

Результаты.Из 558 включенных пациентов 125 (22,4%) никогда не курили. Эти пациенты чаще были женщинами (74% против 7%, pp= 0,019) и имели аденокарциному (93% против 65%, pppp

Выводы.Никогда не курильщики с НМРЛ имеют отчетливые демографические и клинические характеристики. Характеристики опухоли также различаются между никогда не курильщиками и постоянно курильщиками, что может указывать на разные канцерогенные пути.

Вступление

Рак легких является ведущей причиной смерти от рака во всем мире [1]. Курение, несомненно, является основным фактором риска рака легких у обоих полов [2]. Отношение шансов (ОШ) рака легких у курильщиков и никогда не куривших было оценено в 23,9 (19,7–29) для мужчин и 8,7 (7,4–10,3) для женщин [3, 4]. Однако распространенность рака легких у некурящих со временем увеличивается, и в настоящее время 10–30% всех случаев рака легких возникают у некурящих [5]. Некоторые авторы утверждают, что рак легких у никогда не курильщиков - отдельная сущность, но описательных исследований все еще мало [6, 7]. Более того, большинство исследований рака легких у никогда не куривших было проведено в Азии, и большинство описывают рак легких только у никогда не куривших, не сравнивая их с группой когда-либо куривших пациентов [6, 8, 9].

Цели этого исследования состояли в том, чтобы описать характеристики никогда не курящих пациентов с немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) и сравнить их с характеристиками постоянно курильщиков.

Методы

Дизайн исследования и сбор данных

Это ретроспективное когортное исследование, проведенное в отделении рака легких в Centro Hospitalar Gaia / Espinho, Португалия, в период с 2011 по 2015 год.

Источником данных была база данных нашего отделения рака легких. Каждый новый диагноз рака легких вносится в эту базу данных с использованием стандартной формы, которая включает, среди прочего, демографические данные пациента, статус курения, начальные симптомы, время между появлением симптомов и первым обращением к врачу, гистологию рака легких, стадию рака легких и мутационный статус опухоли в отношении мутаций рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) и транслокация тирозинкиназы (ALK) рецептора анапластической лимфомы.

Статус курения декларировался каждым пациентом и фиксировался их врачами, которые, будучи пульмонологами, делали это в рамках своей обычной практики.

Для гистологического анализа все доступные патологические образцы были проанализированы врачами с большим опытом патологической диагностики рака легких. Гистологические типы были классифицированы в соответствии с Международной классификацией опухолей легких [10]. Мутации EGFR были протестированы на пациентах с запущенной плоскоклеточной карциномой или на пациентах с плоскоклеточной карциномой, которые никогда не курили или курили менее 15 пачок лет. В опухолях EGFR дикого типа транслокацию ALK тестировали флуоресцентной гибридизацией insitu. Мутации EGFR и транслокации ALK были выполнены в аккредитованной лаборатории, подлежащей внешнему контролю качества - Институту молекулярной патологии и иммунологии Университета Порту (IPATIMUP).

Критерии включения: наличие нового диагноза НМРЛ и регистрации статуса курения.

Во-первых, мы описали характеристики никогда не курящих пациентов и их опухоли. После этого мы сравнили пациентов с раком легких относительно их статуса курения.

Этического одобрения не требовалось, поскольку использовались только анонимные данные.

Определения

Человек считался никогда не курившим, если он заявлял, что выкурил менее 100 сигарет в течение своей жизни. Постоянным курильщиком считалось лицо, заявившее, что он выкурил не менее 100 сигарет в течение своей жизни.

статистический анализ

Описательная статистика интересующих переменных выражалась как абсолютная и относительная частота или медиана и диапазон.

Группы сравнивались с помощью непарных t-критериев для непрерывных переменных, критерия хи-квадрат для категориальных переменных и U-критерия Манна-Уитни для непараметрических переменных.

Модели логистической регрессии использовались для измерения влияния других переменных, помимо воздействия табака, на статус эффективности ECOG, гистологический тип и стадию постановки диагноза. Первоначальный выбор независимых переменных был сделан на основе данных из ранее опубликованных журнальных статей [11]. Затем была проведена логистическая регрессия, в которой все переменные рассматривались одновременно.

Все статистические анализы проводились с использованием программы пакета SPSS 22.0 (IBM Corp., Армонк, Нью-Йорк). Уровень значимости был установлен на уровне 0,05.

Результаты

У пятисот шестидесяти шести пациентов был впервые диагностирован НМРЛ. Из них 558 (99%) имели информацию о статусе курения и были включены в анализ. Пациенты были в основном мужчинами ( n= 433; 78%), средний возраст составлял 66 (25–92) лет.

Сто двадцать пять (22%) пациентов никогда не курили, а 433 (78%) курили когда-либо.

Никогда не курили преимущественно женщины ( n= 93, 74%), а средний возраст составлял 67 (35–92) лет. Аденокарцинома была наиболее частым гистологическим типом ( n= 116, 93%). Транслокация ALK и мутации EGFR были обнаружены только у пациентов с аденокарциномой. Мутации EGFR были обнаружены у 36 (36%) из 99 никогда не куривших с аденокарциномой, которые были протестированы на эти мутации. Транслокация ALK была выявлена ​​у 11 (26%) из 43 никогда не куривших с аденокарциномой, прошедших тестирование.

Сравнение никогда не куривших и никогда не куривших представлено в таблицах 1 и 2. Никогда не курившими с НМРЛ чаще были женщины (74% против 7%, pp= 0,019) по сравнению с курильщиками. Состояние работоспособности на момент постановки диагноза было значительно хуже у никогда не куривших. Однако после корректировки на возраст, пол, гистологический тип и стадию заболевания эта связь больше не существует (таблица 3).

Опубликовано в Интернете:

Таблица 1. Характеристики пациентов с раком легких в зависимости от их статуса курения.

Опубликовано в Интернете:

Таблица 2. Характеристики опухоли в зависимости от курения пациента.

Опубликовано в Интернете:

Таблица 3. Одномерный анализ и модель множественной логистической регрессии для выявления факторов, связанных с более низким статусом производительности ECOG (ECOG 2–4 против 0–1).

Доля пациентов без симптомов на момент постановки диагноза была одинаковой между двумя группами (35% против 36%, p= 0,820). Среди симптоматических пациентов у курильщиков чаще в качестве начальных симптомов наблюдались кровохарканье (14% против 2%, pp= 0,037). Однако после поправки на гистологический тип и пол этой связи больше не существует. Время между появлением симптомов и первым визитом к врачу было на 1 месяц больше для никогда не куривших (медиана 3 по сравнению с 2 месяцами, p

Гистологически аденокарцинома была наиболее частым типом НМРЛ в обеих группах. Однако OR, связанный с наличием аденокарциномы (по сравнению со всеми другими гистологическими типами) у никогда не куривших, составлял 6,9 [3,4–14] по сравнению с когда-либо курильщиками. После поправки на возраст и пол эта связь все еще была значимой (OR 4,1 [0,11–0,56]) (таблица 4).

Опубликовано в Интернете:

Таблица 4. Одномерный анализ и модель множественной логистической регрессии для выявления факторов, связанных с гистологическим типом аденокарциномы (по сравнению со всеми другими гистологическими типами).

Никогда не курившие люди чаще имели метастатическую стадию при постановке диагноза (62% против 49%, p= 0,006). Однако эта разница в статусе курения не была значимой после поправки на пол, возраст, гистологический тип и время между появлением симптомов и обращением к врачу (таблица 5).

Опубликовано в Интернете:

Таблица 5. Одномерный анализ и модель множественной логистической регрессии для выявления факторов, связанных с поздней стадией заболевания (стадия IV по сравнению со стадией IA – IIIB).

Среди пациентов с метастатическим поражением плевральные метастазы чаще встречались у некурящих (46% против 25%, pp= 0,008), но без существенной связи после поправки на гистологический тип.

Среди пациентов с аденокарциномой никогда не курившие люди имели более высокую распространенность транслокаций ALK (26% против 4%, pp

Обсуждение

Никогда не курильщики с раком легких - малоизученная подгруппа пациентов [12]. В нашем исследовании мы обнаружили, что среди пациентов с впервые диагностированным НМРЛ 22% никогда не курили. Наши результаты не отличаются от заявленных значений от 10% до 30% в европейских или американских исследованиях [5]. Это должно повысить наш интерес к этой группе пациентов. В поисках причин и биологических механизмов рака легких у никогда не курильщиков понимание гистопатологических и клинических особенностей может дать важные ключи к разгадке.

Наши результаты продемонстрировали несколько клинических различий между пациентами с НМРЛ в отношении их статуса курения. Во-первых, никогда не курившими с НМРЛ были в основном женщины, а курильщиками - в основном мужчины. Предыдущие исследования показали аналогичные результаты, но эта связь все еще недостаточно изучена [7, 13]. Некоторые авторы утверждают, что это может отражать тот факт, что большинство никогда не куривших в общей популяции составляют женщины, а не указывает на повышенный риск рака легких среди никогда не курящих женщин [8]. Однако в нашем исследовании распространенность женщин среди никогда не куривших с НМРЛ (74%) была выше, чем распространенность женщин среди никогда не куривших среди населения в целом, описанная в недавнем национальном отчете (67,5%) [14]. Хотя в этом национальном отчете использовались те же критерии для определения никогда не куривших, они не сообщали о результатах с поправкой на возраст.что затрудняет сравнение. Из-за этого ограничения мы не можем исключить или сделать вывод, может ли высокая распространенность НМРЛ среди никогда не куривших женщин быть также связана с генетическими, гормональными или другими характеристиками женщин, которые могут повысить их предрасположенность к раку легких [7, 15]. Кроме того, женщины могут быть более подвержены воздействию других факторов риска, помимо табака, таких как пары растительного масла или радон, что было невозможно изучить в нашем исследовании [6, 7]. Чтобы ответить на этот вопрос, необходимы дальнейшие исследования.женщины могут быть более подвержены воздействию других факторов риска, помимо табака, таких как пары растительного масла или радон, что было невозможно изучить в нашем исследовании [6, 7]. Чтобы ответить на этот вопрос, необходимы дальнейшие исследования.женщины могут быть в большей степени подвержены воздействию других факторов риска, помимо табака, таких как пары растительного масла или радон, что было невозможно изучить в нашем исследовании [6, 7]. Чтобы ответить на этот вопрос, необходимы дальнейшие исследования.

Еще одно важное различие между никогда не курившими и никогда не курившими - это различное распределение гистологических типов. Аденокарцинома была чрезмерно представлена ​​среди некурящих по сравнению с другими гистологическими типами. Это согласуется с предыдущими исследованиями, и в нашем исследовании отношение шансов аденокарциномы среди никогда не куривших было даже выше, чем сообщалось Sun et al. и Clément-Duchêne et al. [7, 11]. Что касается опухолевых мутаций, мутации EGFR и транслокация ALK были значительно более частыми у некурящих с аденокарциномой, как описано в предыдущих исследованиях [16, 17]. Потенциальное целевое молекулярное изменение было выявлено у 62% никогда не курящих пациентов. Этот результат был аналогичен результатам недавнего французского исследования, которое обнаружило эти генетические изменения у 55,7% никогда не куривших с раком легких [6]. Однако,частота каждого генетического изменения отличалась от нашего исследования. Французская группа обнаружила мутации EGFR у большего числа пациентов по сравнению с нашей когортой (43% против 36%) и меньшее количество транслокаций ALK (13% против 26%). Эти различия можно объяснить предвзятостью при отборе пациентов, тестируемых на эти мутации; как и в обоих исследованиях, не все пациенты были проверены на наличие этих мутаций. Кроме того, наше исследование показало, что типы мутаций EGFR у никогда не куривших отличаются от тех, которые обнаруживаются у когда-либо куривших, что может указывать на другие канцерогенные пути. Интересно, что делеции в экзоне 19 были наиболее частым изменением EGFR у никогда не куривших, а замены в экзоне 21 были наиболее частой мутацией EGFR у курильщиков. Хотя обе мутации обычно чувствительны к ингибиторам тирозинкиназы EGFR (TKI),несколько исследований показали, что делеции в экзоне 19 связаны с увеличением времени до прогрессирования и большей общей выживаемостью пациентов, получавших EGFR-TKI [18, 19]. Вместе эти данные предполагают, что у никогда не куривших с мутациями EGFR и получавших EGFR-TKI, больше шансов получить лучший результат.

Меньше известно о других характеристиках рака легких у некурящих, а именно о возрасте, рабочем статусе, симптомах и стадии заболевания [11].

В нашем исследовании никогда не курившие с раком легких были немного старше курильщиков. Однако эта разница в возрасте 1 год не обязательно клинически значима. Большинство исследований также показали, что никогда не курившие люди старше на момент постановки диагноза, но другие сообщили, что никогда не курившие были моложе, а Wakelee et al. не обнаружил различий по возрасту [5, 7, 13, 20]. Несколько факторов могут объяснить такие расхождения между исследованиями, включая различия в истории курения и семейном анамнезе рака; тем не менее, эти результаты остаются неясными.

Сообщалось также о дискуссиях, связанных с различиями в стадиях заболевания при постановке диагноза относительно статуса курения [5, 7, 11, 21]. Опять же, есть расхождения между опубликованными исследованиями, но большинство из них не представили скорректированных результатов [11]. Наше исследование показало, что статус курения не был независимо связан со стадией заболевания при постановке диагноза. В свою очередь, время между появлением симптомов и обращением к врачу, а также гистология аденокарциномы были связаны с более поздней стадией рака легких на момент постановки диагноза. Фактически, в нашем исследовании никогда не курившим потребовалось на 1 месяц больше, чтобы обратиться за медицинской помощью после появления симптомов, независимо от таких симптомов, как кровохарканье, пол и возраст. Поскольку рак легких считается заболеванием, связанным с табаком, уровень осведомленности об этом заболевании среди некурящих может быть ниже. Кроме того,некоторые симптомы, связанные с раком легких, такие как кровохарканье и потеря веса, значительно реже встречаются у некурящих. Однако эти различия, по-видимому, связаны с гистологическим типом опухоли, а не напрямую с привычкой курения. До сих пор неясно, оказывает ли какое-либо влияние на исходы задержки в диагностике и лечении рака легких. Интересно, что несколько недавних исследований показали, что задержки в диагностике и лечении рака легких не связаны с более неблагоприятным исходом [22, 23].До сих пор неясно, оказывает ли какое-либо влияние на исходы задержки в диагностике и лечении рака легких. Интересно, что несколько недавних исследований показали, что задержки в диагностике и лечении рака легких не связаны с более неблагоприятным исходом [22, 23].До сих пор неясно, оказывает ли какое-либо влияние на исходы задержки в диагностике и лечении рака легких. Интересно, что несколько недавних исследований показали, что задержки в диагностике и лечении рака легких не связаны с более неблагоприятным исходом [22, 23].

Около одной трети наших пациентов на момент постановки диагноза не имели симптомов, независимо от их статуса курения. Существует мало опубликованных данных о случайном раке легких, но исследование, проведенное в Южной Корее, показало, что 6,5% пациентов с раком легких протекают бессимптомно и что это заболевание чаще встречается у некурящих [24]. Различные уровни осведомленности и доступа к медицинскому обслуживанию могут оправдать различия в отношении нашего исследования.

Наконец, у никогда не куривших с метастатическим раком легких было больше метастазов в плевре, чем у курильщиков, независимо от гистологического типа или пола, тогда как в других органах этих различий не наблюдалось. Хотя в нашем исследовании было ограниченное количество пациентов с метастазами, эти результаты предполагают потенциальную связь статуса курения и характера метастазов.

В нашем исследовании представлены некоторые ограничения, которые необходимо обсудить. Во-первых, низкая доля никогда не куривших, что может отрицательно сказаться на результатах. Тем не менее, это ограничение большинства исследований рака легких у некурящих, и даже тогда наш процент никогда не куривших немного выше, чем в большинстве других исследований. Другим ограничением является отсутствие данных о других факторах риска рака легких, таких как пассивное курение или другие воздействия окружающей среды, семейный анамнез рака, заместительная гормональная терапия в период менопаузы и диета [7, 15]. Однако ретроспективный дизайн исследования не позволил правильно изучить эти факторы.

Основным преимуществом нашего исследования был анализ множества клинических, гистологических и молекулярных характеристик НМРЛ у никогда не куривших, что позволяет провести всестороннюю оценку этого отдельного объекта. Один из основных выводов заключался в том, что врачи, обращающиеся к никогда не курильщикам с раком легких, должны иметь в виду, что по крайней мере две трети из них могут иметь целевые мутации и их можно лечить с помощью таргетной терапии.

Необходимы дальнейшие проспективные исследования, чтобы подтвердить наши выводы, прояснить факторы риска рака легких у некурящих и изучить вовлеченные канцерогенные пути, чтобы оптимизировать подход к НМРЛ у никогда не курильщиков. Например, в последние годы были предложены рекомендации по скринингу и ранней диагностике рака легких у курильщиков [25]. Рекомендации не так понятны для некурящих. Дальнейшие исследования могут помочь понять, как улучшить раннюю диагностику рака легких у некурящих. Более того, с улучшенным пониманием молекулярной биологии рака легких у никогда не куривших, вполне вероятно, что эту популяцию будут лечить совсем иначе, чем когда-либо курильщики с раком легких. Наконец, хотя в центре внимания этого исследования находились никогда не курильщики, курение связано в большинстве случаев рака легких и, как таковое,Усилия по отказу от курения должны быть предприняты во всем мире.

Таблица 1. Характеристики пациентов с раком легких в зависимости от их статуса курения.

Денис Парфенов Автор статей

Постоянный автор и редактор новостных статей, посвященных гемблингу и спорту, фанат казино и карточных игр, независимый обозреватель спортивых мероприятий.